Etude excellente qui va à l’encontre d’idées reçues : pas de biais dans les essais randomisés supportés par l’industrie, en comparaison avec des essais non-industriels (cas des statines)

StatinsCet article du BMJ du 3 octobre 2014 est impressionnant par la description détaillée des méthodes de travail et par tout ce qui a été fait pour limiter les biais. Il mérite lecture, avec attention et un peu de temps : la méthode de ces méta-analyses en réseau semble compliquée. Les figures montrent bien les comparaisons faites. Cet article de la London School of Economics, Harvard et Bristol, pose problème car il va à l'encontre d'idées reçues. Il s'agit des statines, domaine hautement sponsorisé, et la qualité des essais randomisés de l'industrie est très bonne en général. Tout est bien discuté dans cet article, y compris les commentaires sur des articles ayant des résultats différents.

Le résumé, ainsi que l'encadré sur ce qui était connu, et ce qu'apporte cet article, sont rès bien faits. J'ai essayé de traduire en français le résumé :

Objectif : Explorer le risque de biais lié au support industriel  dans un ensemble d'essais contrôlés de statines versus placebo ou comparateur actif.
Conception : Revue systématique et méta-analyse.



Eligibilité : Essais contrôlés randomisés en simple ou double aveugle comparant une statine avec une autre à n'importe quelle dose ou avec un contrôle (placebo, l'alimentation, ou les soins habituels) pour des adultes avec, ou à risque de développer, des maladies cardiovasculaires. Seuls les essais qui ont duré plus de quatre semaines avec plus de 50 participants par bras de l'essai ont été inclus. Deux chercheurs ont évalué l'égibilité à l'étude.
Sources des données : Bases de données bibliographiques et  listes d'articles pertinents de référence publiés entre le 1er janvier 1985 et le 10 mars 2013.
Extraction des données:  Un chercheur a extrait les données et un autre a confirmé l'exactitude du premier.
Principaux critères de jugement : Variation absolue de la moyenne de la concentration de base de lipoprotéines de basse densité (LDL).

Synthèse des données : Les résultats des essais randomisés ont été combinés en utilisant des méta-analyses de réseau à effets aléatoires.
Résultats : Nous avons inclus 183 essais contrôlés randomisés de statines, dont 103 étaient des essais de comparaison avec des produits actifs, à deux bras ou à bras multiples. Lorsque tous les éléments de preuve ont été synthétisé dans les méta-analyses en réseau, il y avait de nettes différences des baisses des taux de cholestérol LDL selon les statines. En général, des doses plus élevées ont entraîné des réductions plus fortes des niveaux de cholestérol LDL de base. Sur un total de 146 essais supportés par l'industrie, 64 étaient versus avec placebo (43,8 %). Le nombre correspondant pour les essais non-sponsorisés industrie était de 16 (43,2 %). Sur les 35 comparaisons uniques disponibles dans 37 essais non sponsorisés par l'industrie, 31 étaient également disponibles dans des essais supportés par l'industrie. Il n'y avait pas de différences systématiques de la diminution des taux de cholestérol LDL observées dans les essais de l'industrie par rapport aux essais non supportés par l'industrie. Dans les essais de l'industrie , la variation du taux de LDL-cholestérol de référence était en moyenne de 1,77 mg / dL (95 % intervalle de confiance de -11,12 à 7,66), plus faible que la variation observée dans les essais non-industriels. Il n'y avait pas d'anomalie détectable dans le réseau de la preuve.
Conclusions : Notre analyse montre que les résultats obtenus à partir des essais de statines supportés par l'industrie semblent même du ordre de grandeur que ceux de sources non-industrielles. Il existe des différences réelles dans l'efficacité des statines à des doses différentes qui expliquent les écarts observés précédemment entre les essais de l'industrie et les essais non-industriels.

Naci H, et al. Industry sponsorship bias in research findings: a network meta-analysis of LDL cholesterol reduction in randomised trials of statins. BMJ 2014;349:g5471.

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5 commentaires

  • Bonjour,
    Je ne serais pas aussi dithyrambique sur cette étude.
    Evaluer l’impact de médicaments sur la concentration de LDL cholestérol sur au moins 4 semaines, sélectionne, du fait de l’objectif, des études relativement courtes pour lesquelles il est peu probable d’observer une forte attrition, source majeure de biais. Ces études ne font pas appel aux courbes de survie qui constituent comme l’attrition un bon moyen de biaiser les études.
    Les biais observables dans ces études sont principalement des biais d’évaluation.
    Il est de plus dangereux de biaiser ces études car elles sont courtes, peu chères,facilement réalisables par les concurrents. Comme ce sont des phases II en général, il est difficile de penser que le labo va se lancer dans des développements couteux sur des essais biaisés ! Ils seraient vite démasqués par la concurrence. Donc biaiser ces études est dangereux pour la pharma.
    C’est donc normal que ces études soient peu biaisées.
    C’est dommage qu’il n’y ait pas de descriptif des études en « supplementary data »
    Bonne journée

    Répondre
  • Effectivement, il faut rester prudent avec les méta-analyses, mais ce sont des études de plus de 4 semaines. Dans l’article, ils citent 4 travaux antérieurs sur des échantillons d’études, bien que ce ne soit pas toujours le même échantillon. Ils citent ces travaux pour dire que la méthode est ‘similaire’.. Certaines références sous paywall n’ont pas la durée moyenne des études dans le résumé. Dans la référence 14, ils donnent 68 semaines comme durée moyenne d’un échantillon de 135 essais randomisés… donc ce ne sont pas des phases 2. Mais effectivement, pas de supplementary data dans le BMJ.
    Restons prudents, d’accord. Avant mon billet, j’avais montré cette étude à un cardiologue universitaire qui connait le sujet, et il était plutôt satisfait par ce travail.

    Répondre
  • Les conclusions de cette étude sont que les différentes statines sont « efficaces » pour baisser le taux de cholestérol LDL, ce dont on n’a quasiment jamais douté si je ne me trompe pas (corrigez-moi si je dis une bêtise)
    Par contre il me semble que la bonne question à se poser, et à laquelle cette étude ne répond pas, est de savoir si oui ou non faire baisser son cholestérol (LDL ou HDL) est bénéfique pour la santé ; dans ce domaine de nombreuses études ont été menées par l’industrie, pour la plupart (pour ne pas dire pour la quasi-totalité) avec de sérieux doutes quant à leurs résultats (conflits d’intérêts, données manipulées, données brutes non communiquées, etc.)
    Je ne suis pas du tout spécialiste du sujet, je m’informe simplement par ci par là uniquement parce que j’ai moi-même été mis sous statines pendant 12 ans et que j’ai arrêté le traitement suite à mes investigations de novice.
    Que pensez-vous des études et communications diverses faites par la « communauté médicale » au sujet de statines? (peut-être avez-vous déjà évoqué ce sujet, mais je n’ai pas trouvé de tag « statines » dans votre liste de catégories)

    Répondre
  • Bonjour,
    Merci de nous permettre de discuter ici à propos de cette étude au design un chouilla compliqué.
    Je suis très gêné, par le critère principal de jugement, qui est biologique, alors que les critères de jugements pertinents sont les critères de mortalités et, de préférence, tout cause. Et pour cela, il faut que les chercheurs indépendants puissent avoir libre accès au raw data.
    Un cholestérol élevé est-il un facteur de risque ou simplement un marqueur de risque? Facteur, sa diminution serait associée avec toutes les baisses induites par toutes les interventions. C’est loin d’être le cas. Piere même les médicaments qui font monter le bon cholestérol augmentent la mortalité. En supplément la diète méditerranéenne n’a quasi pas d’impact sur le Cho, alors qu’elle en a sur la mortalité. Il est possible que le cholestérol élevé soit simplement un marqueurs de risque, qui signale un fort risque lorsqu’il est très élevé et associé à d’autres facteurs de risques.
    Philippe Nicot;lien d’intérêt que je suis le directeur de la thèse de Frédérick Stambach qui décrit les diabètes sous statines (consultable de le site de voix médicales, et qualifie un défaut d’information en France, et nous questionne sur le délai important entre les premiers signaux et des données de bon niveau de preuve.

    Répondre
  • Bien d’accord avec la problématique des rapports baisse du cholestérol versus mortalité, seul critère important. Mais cette étude, au design très compliqué, a plutôt cherché à comparer essais industriels versus non industriels. Ils ont constaté par de différences liées au support industriel, ce que l’on peut croire car les protocoles et design de ces essais sont très standardisés et relus par des experts. Cette étude ne cherche pas à interpréter les questionnements ‘statines’
    Cdlmt

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