Je ne suis pas seul à penser que les essais cliniques publiés par le NEJM participent à des stratégies malsaines. Dans le numéro du 7 février 2019, il y a deux essais de non-infériorité avec un antibiotique de la classe des tétracyclines. Les conclusions sont :
- Essai dans les infections de la peau : "Omadacycline was noninferior to linezolid for the treatment of acute bacterial skin and skin-structure infections and had a similar safety profile." Avec 655 patients inclus dans 55 sites aux USA, Pérou, Afrique du Sud et dans plusieurs pays européens !
- Essai dans la pneumonie bactérienne : "Omadacycline was noninferior to moxifloxacin for the treatment of community-acquired bacterial pneumonia in adults." Avec patients 774 inclus dans 86 sites en Europe, Amérique du Nord et du Sud, Moyen Orient, Afrique, et Asie entre novembre 2015 et février 2017.
Et un éditorial prudent et poli d'un infectiologue de San Francisco. Il explique que ce sont des essais bien faits, et que la FDA a enregistré ce médicament. Il dit "The benefit, if any, of its activity against susceptible gram-negative organisms was untested because patients with a sole gram-negative pathogen at baseline were excluded from analysis….. Well designed clinical trials of omadacycline for the treatment of infections caused by multiple-drug–resistant gramnegative pathogens are needed to determine its real value as an antibacterial agent."
Interpréter ces essais est très difficile… les publier dans le NEJM fait croire aux médecins que cette molécule apporte quelque 
chose… ce qui serait intéressant dans un contexte de résistance et de rareté des antibiotiques. PRUDENCE. Outre le fait que ces essais de non-infériorité ne soient pas la bonne méthode pour bien montrer l'efficacité, ce sont des 'seeding trials' compte tenu de la multiplicité des centres investigateurs. Est-ce sérieux de recruter sur tous les continents, et pour ces deux essais dans 141 sites hospitaliers ? Il s'agit de convaincre des KOL (Key Opinion Leaders) pour faire ensuite le lobby des agences du médicament, des agences d'évaluation, et ensuite d'aller porter la bonne parole dans des congrès.
Un phénomène rare a été décrit : le bio-creep. Faire des essais de non-infériorité comparant des médicaments parfois déjà non-inférieurs fait courir le risque d'avoir des médicaments inefficaces. Le choix du comparateur (et de sa dose) sont difficiles. Ensuite faire des essais de non-infériorité avec un comparateur qui a déjà été évalué par des essais de non-infériorité peut conduire à développer des médicaments inefficaces, par effet dit de glissade ou bio-creep). J'ai appris cela lors du séminaire de médecine factuelle annuel de l'institut Bordet, Belgique. Je remercie surtout Alain Van Meerhaeghe qui a fait un exposé brillant, et qui m'a autorisé de mettre ses diapos à notre disposition. Le bio-creep est expliqué à partir de la diapo 37, et c'est clair.
Pour les tirés à part de ces deux articles du NEJM, c'est écrit : "Address reprint requests to Dr. Garrity-Ryan at Paratek Pharmaceuticals'….". Le NEJM doit demander plus de 1 million de dollars par article pour les tirés à part… Bon business, d'autant plus que seuls les abonnés ont accès aux articles ! Et les articles avec tirés à part sont en général plus cités que ceux sans tirés à part… Le NEJM doit avoir un profit de 20 millions de dollars…
La vie du NEJM a été marquée par des rédacteurs intègres il y a une vingtaine d'années, et ils ont été mis de coté. Le rédacteur actuel, nommé en 2000, doit être remplacé en 2019, et l'on verra vite la stratégie du NEJM : elle risque de ne pas changer !
5 commentaires
Tous les journaux (médical ou autre) ne vivent que parce qu’ils vendent, et donc doivent publier ce qui va faire le buzz.
Bien sûr, il y a les journaux avec comité de lecture qui sont sensés trier un peu les choses pour nous, modestes lecteurs. Avant, il y a avait peu de journaux, peu d’études, et celles-ci étaient des études de supériorité (simples à lire en termes méthodologiques). Aujourd’hui, pour publier, on a inventé des statistiques que seuls des spécialistes statisticiens arrivent à décrypter (étude de non-infériorité, critères combinés, score de propension, TRIPOD …). Parfois la méthode est tellement compliquée qu’elle est présentée dans les suppléments à l’article (que personne ne lit bien sûr). Les lecteurs ne comprennent que le tiers des méthodes statistiques (Windish, JAMA 2006, publication déjà ancienne, ce doit être pire aujourd’hui), pour ceux qui s’y intéressent. Et donc, ils acceptent les résultats (surtout ceux qui sont présentés dans les abstracts)
Pour y remédier, il faut prendre le taureau par les 2 cornes : d’un coté, les revues ne devraient publier que des études dont la méthodologie est simple (ce qui est clair, s’énonce clairement), d’un autre coté les statistiques et la lecture critique d’articles (en somme, la boite à outils) devraient être plus et mieux enseignées à la faculté (et après).
Ces études de non infériorité sont une véritable imposture, d’autant plus que la limite du seuil de perte d’efficacité acceptable est arbitraire. Le plus comique c’est la publication de l’étude TECOS par le NEJM : il s’agit d’une étude de non-infériorité de la sitagliptine avec un placebo avec pour limite supérieure du risque relatif 1,3 concernant le critère de jugement principal (événements cardiovasculaires majeurs). En effet les essais de supériorité avec les inhibiteurs de DPP4 sur les événements cardiovasculaires ayant tous échoué, le labo voulait démontrer qu’il n’augmentait pas le risque cardiovasculaire. Ainsi, un produit inutile pour réduire le risque cardiovasculaire est recommandé, car il ne semble pas augmenter ce risque.
On peut désormais imaginer que des produits n’ayant pas démontré leur supériorité par rapport au placebo seront commercialisés parce qu’ils seront non inférieurs à ce même placebo !
Après lecture de votre article et de vos commentaires, que pensez de la future étude MyPeBS :
http://mypebs.cancer-rose.fr/wp-content/uploads/2019/02/MyPEBS-SYNOPSIS-.-pdf.pdf
Le choix d’une étude de non-infériorité pose problème, non?
Bonjour
MyPeBS est bien une étude de non-infériorité. Il s’agit de dépistage de cancer du sein, donc l’objectif n’est pas de faire mieux que le dépistage standard.
Il faudrait un statisticien pour regarder, mais je suis effectivement pas sûr de comprendre..
Doute
Cdlmt
HM
Un statisticien s’est penché sur MyPEBS : http://www.mypebs-en-questions.fr/index.php
Et ici il y a plusieurs analyses : http://mypebs.cancer-rose.fr/